Жақында British Journal of Clinical Pharmacology журналында Ұлыбританияның Фармакогеномикадағы реттеуші ғылым және инновациялар орталығы (CERSI PGx) әзірлеген «Клопидогрел үшін CYP2C19 генотипін тексеру: Фармакогеномикадағы реттеуші ғылым және инновациялар орталығы (CERSI PGx) әзірлеген нұсқаулық» атты алғашқы клиникалық нұсқаулық жарияланды. Бұл маңызды құжат CYP2C19 генотиптеуінің клопидогрел терапиясын басқарудағы клиникалық құндылығына бағытталған.
CERSI PGx туралы
CERSI PGx - 2025 жылдың қаңтарында іске қосылған Ұлыбритания үкіметі қолдаған жеті реттеуші ғылым және инновация орталықтарының бірі. Ливерпуль университетінің басшылығымен оны Innovate UK, Медициналық зерттеулер кеңесі (MRC), Дәрілік заттар мен денсаулық сақтау өнімдерін реттеу агенттігі (MHRA) және Өмір туралы ғылымдар басқармасы (OLS) бірлесіп қаржыландырады. Орталық негізгі енгізу кедергілерін жою арқылы фармакогеномиканы (PGx) Ұлттық денсаулық сақтау қызметіне (NHS) қауіпсіз және тиімді интеграциялауды жеделдетуге бағытталған. Бұл нұсқаулық CERSI PGx құрылғаннан бері шығарылған алғашқы клиникалық нұсқаулық болып табылады.
Неліктен CYP2C19 клопидогрел үшін маңызды
CYP2C19 цитохром P450 ферменттер тұқымдасының негізгі мүшесі болып табылады, көптеген дәрілердің метаболикалық белсенділігіне немесе белсенділігін тоқтатуына жауап береді. CYP2C19 генетикалық полиморфизмдері дәрілік зат алмасуында жеке адамдар арасындағы айтарлықтай айырмашылықтарға әкеледі, бұл тиімділік пен қауіпсіздікке әсер етеді.
Клопидогрел - коронарлық артерия ауруы, ишемиялық инсульт, перифериялық артерия ауруы және жүрекше фибрилляциясы кезінде тромботикалық оқиғалардың алдын алу үшін кеңінен қолданылатын антиагреганттық агент. Пропрепарат ретінде клопидогрел CYP2C19 арқылы метаболикалық белсенділікті қажет етеді. Нұсқаулықта CYP2C19 генотипіне негізделген жеке тұлғалар ультражылдам, жылдам, қалыпты, орташа және баяу метаболизаторларға жіктеледі. Функциясының жоғалу аллельдерін тасымалдаушылар (мысалы, CYP2C192 және *3*) - орташа және баяу метаболизаторлар - клопидогрелді тиімді түрде белсендіре алмайды, бұл тромбоциттердің жеткіліксіз тежелуіне және қайталанатын тромбоз қаупінің жоғарылауына әкеледі.
CYP2C192 аллелінің жиілігі еуропалықтарда шамамен 15%, оңтүстік азиялықтарда 30% және мұхиттың байырғы тұрғындарында 60%-ға дейін жетеді.
Негізгі ұсыныс: Клопидогрелге арналған әмбебап CYP2C19 тестілеуі
Нұсқаулықта, көрсетілімге қарамастан, клопидогрел қарастырылып жатқан барлық пациенттер емдеуден өтуі керек деп көрсетілгенCYP2C19генотиптеу.Нәтижелерге сүйене отырып, тромбоциттермен емдеуді оңтайландыру керек:
-Метаболизмі нашар адамдарклопидогрелді қолданудан аулақ болу керек және CYP2C19 метаболизміне тәуелді емес балама дәрілерді, мысалы, тикагрелор немесе прасугрелді қолдануы керек.
-Аралық метаболизаторларклопидогрел дозасын жай ғана арттырудың орнына балама препараттарды немесе түзетілген режимдерді қарастыруы керек.
Ұлыбританияда клопидогрел атеротромботикалық оқиғалардың екіншілік алдын алу, орташа және жоғары қауіпті өтпелі ишемиялық шабуыл (ТИА) немесе жеңіл ишемиялық инсульт кезінде және жүрекше фибрилляциясы кезіндегі атеротромботикалық және тромбоэмболиялық оқиғалардың алдын алу үшін мақұлданған.
Клопидогрелден басқа: CYP2C19 генотиптеу маңызды болатын басқа дәрілер
CYP2C19 генотиптеуінің мәні клопидогрелден әлдеқайда асып түседі. Дәрілік заттарды метаболиздейтін негізгі фермент ретінде CYP2C19 вориконазолдың, бірнеше антидепрессанттардың және протон сорғысының ингибиторларының (ППИ) метаболизмінде де маңызды рөл атқарады. Көптеген халықаралық және ұлттық нұсқаулар бұл препараттарды генотипке негізделген жекешелендіруді ұсынады.
1. Антидепрессанттар (SSRIs)
Сертралин, циталопрам және эскиталопрам сияқты селективті серотонинді кері қармаудың тежегіштері (SSRI) депрессияға қарсы бірінші қатардағы дәрілер болып табылады және негізінен CYP2C19 арқылы метаболизденеді. CYP2C19 ферментінің белсенділігі бұл дәрілердің плазмадағы концентрациясын тікелей анықтайды. Метаболизмі нашар дәрілерде дәрілік заттардың клиренсі 30%-60%-ға төмендейді, бұл оларды QT аралығының ұзаруы және тыныштандыру сияқты жағымсыз әсерлерге бейімдейді. Ультра жылдам метаболизаторларда көбінесе субтерапиялық плазмадағы концентрациялар болады, бұл емдеу реакциясының кешігуіне және дәрілік заттарды тоқтату қаупінің жоғарылауына әкеледі.
2023 жылғы Клиникалық Фармакогенетиканы Іске асыру Консорциумының (CPIC) нұсқаулығында циталопрам немесе эсциталопрам қабылдайтын метаболизмі нашар адамдарда QT аралығының ұзару қаупі жоғары екендігі және дозаны 50%-ға төмендету ұсынылатыны айтылған. 2021 жылғы Нидерланды Фармакогенетика Жұмыс тобының (DPWG) нұсқаулығында метаболизмі нашар адамдар эсциталопрамның максималды дозасын 50%-ға азайтып алуы керек және өте жылдам метаболизмі бар адамдар эсциталопрамнан мүлдем аулақ болуы керек деп кеңес беріледі. Сертралинге келетін болсақ, DPWG метаболизмі нашар адамдарда тәуліктік дозаны 75 мг-нан аспауды ұсынады.
Маңыздысы, жақында жарияланған Қытай психиатрия қоғамының Precision Medicine ынтымақтастық тобы әзірлеген психиатриядағы фармакогеномикалық тестілеу бойынша қытайлық сарапшылардың консенсусы (2025) CYP2C19 генотиптеу бойынша ұсыныстарды нақты қамтиды. Консенсус туралы мәлімдемеде дәрілік метаболизденетін ферменттер (CYP2C19 қоса алғанда) үшін CPIC және DPWG сияқты халықаралық нұсқаулықтардан алынған дозаны түзету бойынша ұсыныстарға қытайлық популяциялар үшін сілтеме жасауға болатыны атап өтілген. Сондықтан, SSRI терапиясын бастамас бұрын CYP2C19 генотиптеу (мысалы, эсциталопрам) дозаны оңтайландыруға немесе CYP2C19 метаболизденбейтін балама дәрілерге ауысуға мүмкіндік береді, осылайша дәл емдеуге қол жеткізуге, жауап беру деңгейін жақсартуға және жағымсыз әсерлерді азайтуға мүмкіндік береді.
2. Протон сорғысының ингибиторлары (ПСИ)
Протон сорғысының тежегіштері – соның ішінде омепразол, лансопразол және пантопразол – гастроэзофагеальды рефлюкс ауруы және пептикалық жара сияқты қышқылмен байланысты бұзылуларды емдеу үшін кеңінен қолданылады. Олардың метаболизмі де CYP2C19-ға өте тәуелді. Әртүрлі CYP2C19 генотиптері бар пациенттерде ППИ-ге жауап ретінде айтарлықтай өзгергіштік байқалады. Функциясының жоғалу аллельдерінің тасымалдаушыларында (*2, *3) дәрілік заттардың әсер етуі айтарлықтай артады, бұл қышқылдың басылуын күшейтуі мүмкін, бірақ сонымен бірге жағымсыз әсерлердің қаупін арттырады. Керісінше, қалыпты метаболизаторларда плазмадағы концентрация салыстырмалы түрде төмен және қышқылдың басылуы әлсіз болуы мүмкін, дегенмен жеке вариациялар айтарлықтай болып қала береді.
2020 жылғы ППИ бойынша CPIC нұсқаулығында омепразолды немесе осыған ұқсас препараттарды қабылдайтын ультра жылдам метаболизаторлар препаратты тым тез метаболиздейді, бұл плазмадағы концентрацияның жеткіліксіздігіне және қышқылдың нашар басылуына әкеледі деп кеңес беріледі. Бұл пациенттерде дозаны арттыру және терапиялық реакцияны бақылау керек. Метаболизмі нашар пациенттер үшін препараттың клиренсі баяу және плазмадағы концентрациясы жоғарылауы мүмкін; тиімділігі жақсырақ болуы мүмкін, бірақ препараттың уыттылығының ықтималдығы артады. Дозаны азайту және реакцияны бақылау ақылға қонымды мәселелер болып табылады. Сондықтан, ППИ терапиясын бастаған немесе реакциясы нашар немесе жағымсыз әсерлері бар пациенттер үшін жеке дозалауды басқару, тиімділікті оңтайландыру және жағымсыз әсерлерді азайту үшін CYP2C19 генотиптерін анықтау ұсынылады.
3. Вориконазол
Вориконазол - инвазивті аспергиллез сияқты ауыр саңырауқұлақ инфекцияларын емдеу үшін қолданылатын кең спектрлі зеңге қарсы агент. Оның емдік әсері тар: плазмадағы концентрациясының шамадан тыс жоғары болуы гепатоуыттылық пен көру қабілетінің бұзылуы қаупін арттырады, ал төмен концентрациялар емдеудің сәтсіздігіне әкеледі. Вориконазолдың метаболизмі негізінен CYP2C19 арқылы жүзеге асырылады, ал генетикалық полиморфизмдер оның плазмадағы концентрациясына терең әсер етеді.
CPIC 2016 жылы CYP2C19 және вориконазол бойынша арнайы нұсқаулық жариялады. Онда ультра жылдам метаболизаторлардың вориконазолдың ең төменгі концентрациясын төмендеткені және көбінесе мақсатты терапиялық деңгейге жете алмайтыны айтылған. Баяу метаболизаторлардың ең төменгі концентрациясы жоғары және жағымсыз реакциялардың қаупі айтарлықтай жоғары. CPIC нұсқаулығында генотипке негізделген нақты дозалау бойынша ұсыныстар берілген. Мысалы, ересек ультра жылдам метаболизаторлар CYP2C19 метаболизміне тәуелді емес балама бірінші қатардағы препараттарды, мысалы, изавуконазол, липосомалық амфотерицин B немесе позаконазолды қабылдауы керек. Сондықтан, вориконазол терапиясы алдында CYP2C19 генотипін анықтау жеке дозалауға мүмкіндік береді және дәрілік заттарға байланысты жағымсыз әсерлердің пайда болу жиілігін азайтады.
Клиникалық маңыздылығы: дәрі-дәрмектерді сенімдірек ету
Жаңадан шығарылған нұсқаулық CYP2C19 генотиптеуін дәлдік медицинасының алдыңғы қатарына тағы да қояды. Дегенмен, CYP2C19 генотиптеуінің клиникалық қолданылуы клопидогрелден әлдеқайда асып түсетінін – вориконазолдан (саңырауқұлаққа қарсы) және SSRI-лерден (антидепрессанттар) бастап, қышқылды басу үшін протон сорғысының ингибиторларына дейін екенін мойындау маңызды. CYP2C19 генотипі дәрілік терапия үшін «компас» қызметін атқарады.
Дәлме-дәл медицина кеңінен танылған сайын, беделді нұсқаулықтардың саны артып келеді, олар CYP2C19 генотиптерін күнделікті дәрілік жұмыс процестеріне енгізуде. Пациенттер үшін өздерінің CYP2C19 генотиптерін білу оларға жеке дәрілік реакция профилін түсінуге көмектеседі және емдеу жоспарын жасау үшін дәрігермен бірлесіп шешім қабылдауға мүмкіндік береді. Клиницисттер үшін объективті генетикалық тест нәтижелерін тағайындау шешімдеріне біріктіру емдеу сапасын жақсартудың және пациенттердің қауіпсіздігін қамтамасыз етудің қуатты құралы болып табылады.
Макро және микро-тестілеу'sCYP2C19 генотиптеу ерітіндісі
Macro & Micro Test компаниясы келесі мүмкіндіктері бар Taqman зондтарымен біріктірілген жақсартылған амплификациялық рефрактерлік мутация жүйесіне (ARMS) негізделген CYP2C19 генотиптеу жинағын ұсынады:
-Аллельді кешенді қамту– анықтайдыCYP2C192, *3 және *17негізгі нұсқаларды жіберіп алмай.
-Сапаны сенімді бақылау– дәл нәтижелерді қамтамасыз ету үшін төрт деңгейлі сапаны бақылау үшін теріс/оң бақылауларды, ішкі бақылауды және UDG ферментін қамтиды.
-Автоматтандырылған экстракция– Macro & Micro-Test компаниясының толық автоматтандырылған нуклеин қышқылы экстракторымен үйлесімді, жұмыс процесінің тиімділігін арттырады.
-Кең үйлесімділік– ABI 7500 Hongshi SLAN 96P қоса алғанда, нарықтағы негізгі нақты уақыттағы ПТР құралдарымен жұмыс істейді.
-Автоматтандырылған нәтижені түсіндіру– арнайы талдау бағдарламалық жасақтамасы (ABI 7500, SLAN 96P және т.б. жүйелерінде) нәтижелерді автоматты түрде түсіндіруге мүмкіндік береді, тиімділікті арттырады.
-POCT дайын автоматтандыруы– HWTS AIO800 толық автоматтандырылған нуклеин қышқылын күшейту анализаторы «үлгі енгізу, нәтиже шығу» жұмысын қамтамасыз етеді.
Фармакогеномиканың үздіксіз дамуымен CYP2C19 генотиптеуінің пациенттер санының артуына, дәлдік медицинасын тұжырымдамадан күнделікті клиникалық тәжірибеге көшіруге пайдасы тиеді деп күтілуде. Жаңадан жарияланған CERSI PGx нұсқаулығы CYP2C19 тестілеуінің тек клопидогрел үшін ғана емес, сонымен қатар антидепрессанттар, протон сорғысының ингибиторлары және вориконазолды қоса алғанда, дәрі-дәрмектердің өсіп келе жатқан тізімі үшін де маңызды рөлін күшейтеді. Генотип бойынша тағайындауды кеңінен енгізуді жеңілдету үшін сенімді және пайдаланушыға ыңғайлы тестілеу шешімдері өте маңызды. Macro & Micro-Test фармакогеномикалық тестілеу портфолиосы жан-жақты аллельді қамтуды, сенімді сапаны бақылауды және автоматтандыруға дайын платформаларды қамтитын денсаулық сақтау қызметкерлеріне дәлдік медицинасын енгізуде және сайып келгенде пациенттердің денсаулығын қорғауда қолдау көрсетуге бағытталған.
Байланысты өнімдер:
Сілтемелер:
1. Лима Дж.Дж., Томас К.Д., Барбарино Дж. және т.б. CYP2C19 және протон сорғысының ингибиторларын мөлшерлеу бойынша клиникалық фармакогенетиканы енгізу консорциумының (CPIC) нұсқаулығы. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Ли К.Р., Лузум Джа.А., Сангкул К. және т.б. CYP2C19 генотипі және клопидогрел терапиясы бойынша клиникалық фармакогенетиканы енгізу консорциумының нұсқаулығы: 2022 жылғы жаңарту. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Денсаулық сақтау және күтім саласындағы ұлттық институт (NICE). Ишемиялық инсульттен немесе өтпелі ишемиялық шабуылдан кейін клопидогрелді қолдануға бағыт беретін CYP2C19 генотипін тексеру. DG59 диагностикалық нұсқаулығы. Жарияланған күні: 2024 жылғы 31 шілде.
4. Қытай психиатрия қоғамының дәлдік медицинасын зерттеу жөніндегі ынтымақтастық тобы. Психиатриядағы фармакогеномдық тестілеу бойынша сарапшылардың консенсусы (2025) [Чжунхуа Цзин Шен Кэ За Чжи].Қытай психиатрия журналы. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Делло Руссо К., Фратер И., Курувилла Р. және т.б. Клопидогрелге арналған CYP2C19 генотипін тексеру: Ұлыбританияның фармакогеномика саласындағы нормативтік ғылым және инновациялар жөніндегі шеберлік орталығы (CERSI-PGx) әзірлеген нұсқаулық. Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Морияма Б, Овусу Обенг А, Барбарино Дж және т.б. CYP2C19 және вориконазол терапиясына арналған клиникалық фармакогенетиканы енгізу консорциумының (CPIC) нұсқаулары. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB және т.б. CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 және HTR2A генотиптері және серотонинді қайта қармаудың ингибиторлық антидепрессанттары бойынша клиникалық фармакогенетиканы енгізу консорциумының (CPIC) нұсқаулығы. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B және т.б. CYP2C19 және CYP2D6 және SSRI арасындағы ген-дәрілік өзара әрекеттесуге арналған голландиялық фармакогенетика жұмыс тобының (DPWG) нұсқаулығы. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Жарияланған уақыты: 2026 жылғы 22 сәуір